JazzPharmaceuticals于2024年11月20日宣布，其针对HER2的双抗药物Zanidatamab获得FDA的加速批准，用于治疗之前接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性（HER2+，IHC3+标准）的胆道癌（BTC）成人患者。这款药物是首个获批的HER2双表位双抗药物。

紧接着，在2024年12月4日，Merus NV也宣布其药物BIZENGRI®（zenocutuzumab-zbco）获得FDA批准，适用于治疗晚期不可切除或转移性且携带NRG1基因融合的胰腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者在之前的全身治疗中或治疗后出现了疾病进展。Zenocutuzumab不仅是全球首批的HER2×HER3双抗，也是FDA批准的第一款专门针对NRG1+晚期不可切除或转移性PDAC和NSCLC的疗法。

HER2（人类表皮生长因子受体2型）在多种癌症中尤为常见，尤其是在乳腺癌和胃癌中，作为重要的分子靶点被广泛研究。HER家族包括四种跨膜酪氨酸激酶受体：EGFR（HER1）、HER2、HER3和HER4，它们通过二聚化参与细胞生长、分化和存活。过度表达的HER2与多种侵袭性肿瘤相关，也是抗癌药物开发的重要目标。

研究表明，HER受体家族的胞外结构域由四个子结构域（I-IV）组成，且只能以束缚形式和延伸形式存在。在束缚形式下，ECD无法进行二聚化，而在延伸形式下，二聚化元素暴露，允许信号传导。HER2以组成性延伸形式存在，其稳定性归因于子结构域I和III之间的直接相互作用，这使其成为其他HER家族成员的最佳结合伙伴。

HER2的激活主要通过同源或异源二聚体的形成实现，导致胞质域中酪氨酸激酶残基的磷酸化，这些残基是激活下游PI3K和MAPK信号通路的关键位点，从而促进细胞周期进展和增殖。目前，针对HER2的主要药物包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体-药物偶联物（ADC），它们的作用机制涉及阻止HER2异二聚体的形成，并激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

例如，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ZW25等药物，在阻断HER2信号通路中展现了良好效果。ZW25是一种双特异性抗体，靶向HER2的不同胞外区域，从而激活ADCC。尽管HER2靶向药物的研发已取得显著进展，但耐药性仍然是一个主要挑战，HER2阳性肿瘤在治疗中可能因适应性变化而失效，因此开发新疗法以克服耐药性成为重要的研究方向。

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