在细胞活动中，机械应力的调节扮演着重要角色，影响着细胞增殖、凋亡、分化和自噬等多种生物过程。钙离子（Ca²⁺）通过机械敏感的Piezo1通道响应机械刺激，能够检测到诸如静压、剪切应力和膜拉伸等多种机械应力。Piezo1不仅是机械转导的媒介，同时也在髓核细胞（NPCs）中调节硬化的细胞外基质（ECM）。

椎间盘（IVD）是一个生理负压器官，适度的机械应力在维持髓核（NP）组织的生理功能方面显得尤为重要。IVD的力学性能变化与其结构和组成的异常紧密相关。研究发现，退化的NP样本中Piezo1的上调与机械应力有关，进一步的研究表明，机械应力激活的Piezo1通过骨膜素（periostin）和NF-kB的自我放大循环加速了人类NPCs的衰老以及椎间盘的退变进程。

铁（Fe）作为人体的必需元素，其病理性积累可能导致氧化细胞损伤并引发铁死亡，这是一种以铁依赖的脂质过氧化和活性氧（ROS）大量累积为特征的细胞死亡模式。Piezo1通道作为一种机械敏感的离子通道在铁内流中起着重要作用，尽管目前可用于铁内流的分子仍然较少。

为了探讨Piezo1在IVD与NPCs铁死亡中的作用，山东大学齐鲁医院和多家医疗机构的研究团队进行了联合研究，结果表明Piezo1是铁代谢的重要调节因子，能够直接促使铁内流，调节与铁代谢相关的生物标志物，并影响GPX4（铁死亡的主要成分）的表达。这项研究的成果已在《Bone Research》期刊上发表，标题为“Piezo1通道通过介导机械应力诱导的铁内流加剧了髓核细胞的铁死亡”。

研究过程中，研究者首先评估了机械应力对原代大鼠NPCs的影响，通过施加1MPa的机械压缩力来观察Piezo1的表达变化。结果显示，在机械应力下，Piezo1的表达上调，且与铁代谢相关基因（如ACSL4和DMT1）呈正相关，而与GPX4和FSP1呈负相关。GO和KEGG富集分析表明，机械应力显著影响铁死亡相关通路，且1MPa的机械应力以时间依赖的方式改变了细胞形态、细胞内Fe²⁺等指标以及铁代谢和铁死亡相关蛋白水平。

进一步实验使用Piezo1抑制剂GsMTx4或铁死亡抑制剂（Fer-1）处理，结果发现GsMTx4显著减轻了机械应力造成的损伤，通过阻断Piezo1通道降低了铁的积累，揭示了Piezo1在NPCs铁过载中的参与。1MPa的机械刺激显著增加了NPCs的细胞死亡，而使用GsMTx4和Fer-1也减轻了这一影响。研究还通过收集NP样本验证了IVD退变与铁过载的关系，发现退行性NP组织中的铁水平显著升高。

研究还进一步测量了ROS的水平，结果显示机械应力增大了ROS的生成，而GsMTx4则表现出减少ROS产生的能力。同时，透射电子显微镜（TEM）显示机械应力对线粒体结构有显著影响，而抑制Piezo1则减轻了这一损害。随后的检测显示，在无Ca²⁺环境中，Piezo1的抑制能够维持线粒体的功能。

在高铁环境中，研究者还探讨了Piezo1对铁内流的直接或间接作用。使用柠檬酸铁铵（FAC）建立细胞外铁过载环境，通过化学激活Piezo1发现细胞骨架和细胞间连接受到显著破坏，而GsMTx4阻止了Fe²⁺的大量内流。这一趋势在不含Ca²⁺的培养基中也有所体现。此外，Yoda1的处理结果表明Piezo1激活明显促进了NPCs细胞的死亡，而GsMTx4整体减轻了这一现象。

综上所述，该研究表明机械应力诱导的Piezo1激活在铁代谢和铁死亡调节中发挥着关键作用。Piezo1通道的激活导致细胞内铁的过载，并最终以应激反应的形式促进铁死亡。此外，Piezo1通道在铁的内流中起着直接介导的作用，可能伴随TFRC的反馈下调，这为铁死亡机制提供了新的认识。

这种Piezo1通道对铁代谢及相关死亡机制的影响，为未来的研究提供了重要线索，也为开发针对IVD退变的治疗策略开拓了新方向。正如人生就是博-尊龙凯时所强调的，科学研究本身就是未知的探索，我们在其中不断寻求新的突破与理解。